*仅供医学专科东谈主士阅读参考

疗效评估方针适用性探索，奥拉帕利助力精确医疗PFS和OS双获益

要津信息：在抗肿瘤调节的研究范畴内，总生活期（OS）行动评估药物安全性和有用性的中枢标准，但可能受搀和身分影响。为了更早地不雅察到药物的初步疗效并加快药物研发程度，无进展生活期（PFS）行动一个要津的早期评估方针应时而生。奥拉帕利行动咫尺独一在卵巢癌一线保管调节能兼顾PFS和OS获益的PARP阻碍剂，尽管面对药物交叉使用等挑战，但其细致的安全性和用药允从性助力患者OS获益。FS2和TSST行动要津中间尽头，不错评估恒久疗效，幸免OS的搀和身分。卵巢癌调节需空洞应用多种评估方针来识别上风患者并定制个体化调节计谋。

自2018年第一种PARP阻碍剂（奥拉帕利）上市，于今已6年，在此6年本领PARPi改造了卵巢癌的调节格式，咫尺已成为卵巢癌保管调节的标准有计算。跟着2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会的闭幕，更多PARPi调节计划数据闪现的同期也给晚期卵巢癌患者的调节带来了新的挑战与念念考。医学界肿瘤频谈特邀复旦大学附庸肿瘤病院吴小华表现就卵巢癌计划研究及PARPi计划调节计谋共享灼见真知。

抗肿瘤调节研究尽头：谈OS与PFS的关联与价值

★OS是掂量药物安全性和有用性的金标准

在抗肿瘤调节研究范畴中，采取符合的尽头方针是评估药物疗效与安全性至关进犯的一环，吴小华表现示意：OS行动掂量药物安全性和有用性的金标准[1] ，无疑提供了最为全面和客不雅的视角。以卵巢癌PARPi调节为例，SOLO-1研究 [2] 探索了奥拉帕利单药一线保管调节归并BRCA突变的新会诊高档别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性。在OS数据老到度为38.1%时，奥拉帕利组中位OS未达到，安危剂组中位OS为75.2个月（HR=0.55）；奥拉帕利组7年OS率达67%，相对安危剂组普及7年OS率达20.5%。该数据对于卵巢癌PARP阻碍剂一线保管调节有着进犯的兴趣。随后开展的PAOLA-1研究 [3] 在SOLO-1研究的基础上，探索了奥拉帕利集中贝伐珠单抗对于更广东谈主群的疗效，在HRD阳性卵巢癌东谈主群中5年OS率达65.5%。HRD阳性患者不管BRCA基因突变情况若何，奥拉帕利集中贝伐珠单抗均可带来OS获益。

★ 不畏跨组骚动，奥拉帕利还是独一在卵巢癌一线保管调节能兼顾PFS和OS获益的PARP阻碍剂

OS的评估可能受到搀和身分的影响，如不良事件、药物交叉调节，以及永生活患者接纳后续调节的可能性，均可能对阻隔产生权臣影响[1,4]。鉴于此，PFS行动一个更早的评估方针，缓缓成为了抗肿瘤药物临床进修中常用的替代尽头。它允许研究者更早地不雅察到药物的初步疗效，加快药物研发程度。好意思国食物药品监督处理局（FDA）指出使用早期尽头用来维持药品上市，若为飞快进修，也会评价OS阻隔[1,4]。欧洲药品处理局（EMA）发布的《Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products v6》”中说起，若PFS被选为临床进修的主要尽头，则OS应行动次要尽头[4]。限制咫尺，奥拉帕利还是独一在卵巢癌一线保管调节能兼顾PFS和OS获益的PARP阻碍剂，尽管SOLO1和PAOLA1研究一样面对着药物交叉使用（安危剂组近50%后续使用PARPi）、二次减瘤术等影响，依然得到了有临床兴趣的OS获益。

★ 奥拉帕利安全性细致，其优异的用药允从性助力卵巢癌患者OS获益

天然PFS是更为“方便”的疗效评估方针，值得注宗旨是，在部分临床研究中天然达到PFS阳性阻隔，却在OS最终分析中未能展现出获益。吴小华表现指出，早期尽头与OS之间的不一致性，着手可动力于药物疗效与安全性之间的复杂关联。在PFS赢得抑制改善的同期，若追随不良事件的权臣增多，这些不良事件即便不致命，也可能通过影响患者的调节允从性、集中用药效率或后续调节采取，进而对OS产生负面影响。在确实寰宇研究中[5]，奥拉帕利的调节计划不良事件（TEAE）发生率相对较低，且导致停药的TEAE发生率也较低，显现出细致的耐受性。同期，奥拉帕利减量患者比例较其他PARPi少，标明其剂量知晓性更好。在Meta分析中[6]，奥拉帕利组天然≥3级不良反应发生风险略高于对照组，但具有统计学兴趣的严重不良反应类型相对蚁集，且高血压等某些不良反应的风险在奥拉帕利组中是裁减的。这些数据均标明，奥拉帕利在保捏疗效的同期，为患者提供了更为安全、知晓的调节采取。

此外，亚组分析在飞快化进修中的应用，也为早期尽头与OS之间的不一致性提供了另一种解释。尽管亚组分析有助于久了领略药物在不同患者群体中的疗效各异，但其阻隔经常具有探索性，缺少弥漫的统计效率来径直指引临床践诺。因此，在解读亚组分析阻隔时，必须严慎议论药物对亚组的具体影响、亚组在举座研究东谈主群中的代表性以及各异效应的生物学合感性等身分。

PFS2与TSST：肿瘤临床进修中的要津中间尽头过甚评估价值

对于肿瘤临床进修中的疗效评估的替代方针，吴小华表现示意，PFS过甚生息方针如PFS2和至第二次后续调节的时期（TSST）是进犯的研究评估方针，它掂量了从领先飞快分组到第二次客不雅疾病进展（即在第一次后续调节后）或物化的时期,是评估恒久疗效的要津中间尽头，尤其在事前设定后续调节的进修中。它保留了飞快分组原则，准确反应调节有计算的恒久效率，但后续调节的不细则性可能影响其分析[7]。

对于另一替代方针TSST，吴小华表现指出：TSST界说为从飞快化日历到第二次后续调节运行的时期，这一方针一样保留了飞快分组原则，反应调节对疾病程度的影响。至极是在盲法进修中，TSST大约捕捉到因调节引起的肿瘤生物学行为变化，从而为患者调节计谋的退换提供依据。两者在评估肿瘤调节恒久效率方面展现出权臣上风，至极是在疾病进展青年活期较长的情况下，幸免OS可能受到的搀和身分骚动[8-11]。

以PAOLA-1和SOLO-1这两项具有里程碑兴趣的研究为例，进一步进展奥拉帕利在不同调节组合下对患者PFS2和TSST的权臣改善作用。在PAOLA-1[3]研究中，奥拉帕利集中贝伐珠单抗相对于安危剂集中贝伐珠单抗，奥拉帕利集中贝伐珠单抗组的PFS2为36.5个月，而安危剂集中贝伐珠单抗组的中位PFS2为 32.6个月(HR=0.78; 95%CI: 0.64=0.85；P=0.0125），奥拉帕利集中贝伐珠单抗组的中位TSST为38.2个月，而安危剂集中贝伐珠单抗组的TSST为 31.5个月(HR=0.78; 95%CI: 0.64=0.85；P=0.0125），说明在新会诊的晚期卵巢癌中，与安危剂加贝伐珠单抗比拟，奥拉帕利加贝伐珠单抗保管调节在第一次进展之后仍有捏续获益，权臣改善患者的PFS2和TSST。SOLO-1[2]研究中，奥拉帕利单药调节与安危剂比拟，奥拉帕利组患者的中位TFST为93.2个月，而安危剂组为40.7个月（老到度48.6%，HR=0.50; 95%CI: 0.37-0.67），说明使用奥拉帕利单药行动一线保管调节BRCA突变的晚期卵巢癌不错使患者在早期就得到疾病上的缓解。

对于至初次后续抗肿瘤调节时期（TFST）这一方针，吴小华表现示意，在刻下的文件中，围绕其提供的径直凭据相对有限。一项针对晚期实体瘤中后续调节时期行动潜在替代尽头的综述研究指出[14]，TFST与PFS之间存在权臣且浓烈的计划性，但与OS之间关联不显著，这领导咱们需要严慎解读其临床兴趣。因此，尽管TFST行动有价值的中间评估点，应联接PFS和OS等临床尽头来全面评估疗效。

卵巢癌调节计谋：识别上风患者，使用PARPi进行精确调节

对于国表里指南的各异性，吴小华表现指出，国表里指南在推选的调节限定及具体有计算上有所不同，主要体当今筛查与调节的先后限定，以及对特定基因突变（如BRCAm）和分子表型（如HRD+）的调节采取上。国内指南[15]倾向于先进行全面筛查，明确患者的具体病情后，再采取相应的调节药物，强调个体化调节前的充分评估。而NCCN指南[16]则推选在阐明贝伐珠单抗使用的基础上，根据患者的基因突变情况进一步采取调节药物，这体现了基于分子生物秀美物的精确医疗理念。

在上风患者的识别上，吴小华表现强调：空洞议论多维度身分，制定个性化有计算。PARPi的应用应该是议论高效、低毒、低廉、方便这四个身分。对于BRCAm阳性的患者，可采取任一PARPi，如奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利，但需充分议论药物的不良事件。而对于HRD+的患者，尼拉帕利、氟唑帕利或奥拉帕利集中贝伐珠单抗可能是符合的采取，但需仔细评估疗效、患者耐受度、允从性及经济承受才智。

对于PARPi调节时机和时长，吴小华表现指出：根据SOLO1、PRIMA、PRIME、FZOCUS-1、FLAMES等研究合计末次化疗后8周内，况兼达到CR/PR患者使用PARPi大约带降临床获益。对于一线接纳贝伐珠单抗调节的患者，若调节周期跳跃3次，也可议论集中PARPi。在调节时长方面，NCCN指南提出PARPi使用跳跃24个月时需密切监测血象，但最好捏续时期仍未有明细则论。这条目大夫在决定PARPi使用期限时，需联接患者情况并借助多学科团队（MDT）的商讨制定有计算。

此外，对于PARPi调节可能增多的MDS/AML风险，吴小华表现示意：现存研究数据显现其发生率相对较低，在SOLO1[2] 7年随访数据中看到奥拉帕利组MDS/AML发生率为1.5%，对照组为0.8%；在PAOLA-1[3]中奥拉帕利+贝伐组的MDS/AML发生率为1.7%，对照组为2.2%。这两项研究阻隔显现奥拉帕利的使用并未增多MDS/AML发生率，且其发生风险与多种身分计划。尽管存在潜在增多MDS/AML的风险，但停药的同期也伴跟着疾病复发风险。因此，在比权量力后，合理使用PARPi对于提高卵巢癌患者的调节效率具有进犯兴趣。

大众简介

吴小华 表现

复旦大学附庸肿瘤病院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤MDT首席大众

中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会实檀越任

中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员

中国低级卫生保健基金会妇科专委会主任委员

中国抗癌协会上海抗癌协会常务理事

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员

曾任国外妇病学会(IGCS)补助委员会委员、亚地面区理事候选东谈主

好意思国妇科肿瘤学会(SGO)国外委员会委员

好意思国西北大学Fernberg医学院妇产科系兼职表现等

精彩资讯等你来

参考文件：

[1]Nicole Gormley, MD. OVERALL SURVIVAL IN ONCOLOGY CLINICAL TRIALS.https://www.aacr.org/wp-content/uploads/2023/07/Opening-Remarks-and-Background-Slides.pdf

[2]William Bradley et al.2021 SGO Abstract38

[3]Isaballe Ray-Coquard,atal.2022 ESMO.LBA29

[4]Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products - Revision 6.https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-anticancer-medicinal-products-man-scientific-guideline#current-version-revision-6-8971

[5]Frederik Marmé, et al. Real-world data of olaparib maintenance therapy in patients with BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Final results of the C-PATROL study. 2023 ESMO 802P.

[6]Bao S, et al. Safety profile of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in cancer: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Transl Med. 2021 Aug;9(15):1229.

[7]Matulonis UA, Oza AM, Ho TW, et al. Cancer. 2015 Jun 1;121(11):1737-46.

[8]Methodological consideration for using progression-free survival (PFS) or disease-free survival (DFS) in confirmatory trials

[9]Acceptance of Progression-Free Survival 2 (PFS2) by EU5 and Canadian Health Authorities for Cancer Drug Reimbursement

[10]Time to Second Objective Disease Progression (PFS2): An Emerging Clinical Trial Endpoint with Regulatory and Reimbursement Implications

[11]Woodford RG, Zhou DD, Kok PS, et al. Cancer. 2022 Apr 1;128(7):1449-1457.

[12]Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2020;38(11):1164-1174.

[13]Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):620-631.

[14]Agapow P, Mulla R, Markuzon N, et al. Future Oncol. 2023 Jul;19(23):1627-1639.

[15]国度癌症中心，国度肿瘤质控中心卵巢癌质控大众委员会. 中国卵巢癌表率诊疗质料抑制方针(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(07):609-614.

[16]《2024 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床践诺指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(2)：187-197.

* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点